劈"金"斬"疾"  遏制耐藥

• 思福諾®是全球首個(gè)可以覆蓋產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌目細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，克服了既往β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑不能覆蓋產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的問題
• 思福諾®是全球首個(gè)能夠覆蓋碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌全酶型的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，具有廣譜抑酶活性

北京2025年8月14日 /美通社/ -- 8月13日，輝瑞旗下新型抗菌藥物思福諾®（注射用氨曲南阿維巴坦鈉，以下簡(jiǎn)稱"氨曲南/阿維巴坦"）在上海多家醫(yī)院開出全國首日處方。作為全球首個(gè)針對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL）細(xì)菌的、且覆蓋碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌（CRE）全酶型的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，思福諾®的上市標(biāo)志著我國在應(yīng)對(duì)多重耐藥革蘭陰性菌感染治療領(lǐng)域迎來突破性進(jìn)展，開創(chuàng)抗感染治療邁向精準(zhǔn)治療新格局。

直擊金屬酶 填補(bǔ)產(chǎn)金屬酶感染的治療空白

抗菌藥物耐藥（AMR）是當(dāng)今全球面臨的最大健康威脅之一。2021年，全球因細(xì)菌耐藥性相關(guān)死亡達(dá)471萬人^[1]。如果不采取有效措施，到2050年，每年因耐藥性感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)1000萬^[2]。在臨床面臨的諸多耐藥菌中，最重要的是碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌（CRGNB），尤其是近年迅速增加的碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌(CRE)，因耐藥機(jī)制復(fù)雜、治療手段有限，為患者生命健康帶來嚴(yán)重威脅。CHINET數(shù)據(jù)顯示，我國近年來CRE檢出率和耐藥率呈上升趨勢(shì)并始終保持高位。在2005年-2024年，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從3.0%和2.9%上升到22.6%和23.4%，大腸埃希菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從1.1%和1.4%上升到2.0%和2.3%，總體耐藥率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)^[3]。

產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌（MBL-CRE）在過去十年間在全球范圍內(nèi)的病例數(shù)顯著攀升，且在亞洲報(bào)道的病例數(shù)高于其他地區(qū)^[4]。產(chǎn)MBL的CRE感染的危險(xiǎn)因素眾多，主要包括既往定植、使用抗菌藥物、入住ICU、侵入性操作等。MBL-CRE感染部位包含呼吸道、血液及腹腔等。CHINET數(shù)據(jù)顯示：2023年我國MBL-CRE菌株在CRE菌株中占比高達(dá)39.3%^[5]。產(chǎn)MBL的CRE感染死亡率相對(duì)其他感染更高，30天總體死亡率高達(dá)29.7%^[6]。MBL-CRE是具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的急重癥多重耐藥超級(jí)細(xì)菌感染，可水解并導(dǎo)致幾乎所有抗菌藥無效。由于沒有針對(duì)性藥物，給臨床治療感染性疾病帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)^[7]。 

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院主任醫(yī)師毛青教授表示，"產(chǎn)生碳青霉烯酶是腸桿菌目細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥最主要的機(jī)制。金屬酶（MBL）是碳青霉烯酶的重要亞型，作為當(dāng)前最難應(yīng)對(duì)的耐藥酶之一，它可水解幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，耐藥菌株突變速度非?？?，而且常與其他耐藥酶共同表達(dá)，導(dǎo)致傳統(tǒng)治療方案療效極差，嚴(yán)重威脅患者生命。思福諾®的上市填補(bǔ)了我國針對(duì)MBL耐藥菌臨床治療藥物的空白，克服了國內(nèi)現(xiàn)有酶抑制劑復(fù)方制劑不能覆蓋MBL的問題，為臨床提供了新的治療選擇，改善患者預(yù)后，為應(yīng)對(duì)耐藥菌感染帶來新的希望。"

思福諾®由氨曲南（一種單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素）和阿維巴坦（一種非β-內(nèi)酰胺的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑）組合而成^[8],[9]。MBL作為一類當(dāng)前β-內(nèi)酰胺酶抑制劑無法抑制的β-內(nèi)酰胺酶，可水解幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，但對(duì)氨曲南等單環(huán)類β-內(nèi)酰胺抗生素?zé)o作用。然而，MBL常同時(shí)會(huì)與其他β-內(nèi)酰胺酶表達(dá)，這些β-內(nèi)酰胺酶會(huì)水解氨曲南，限制了氨曲南單藥治療的臨床應(yīng)用^[10]。氨曲南與阿維巴坦的聯(lián)合使用可恢復(fù)氨曲南對(duì)同時(shí)產(chǎn)MBL和其他β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的抗菌活性，為多重耐藥革蘭陰性菌提供耐受性良好且有效的治療方案^[14]。

全酶型覆蓋 為CRE感染治療帶來新突破

當(dāng)前，多重耐藥菌感染問題嚴(yán)重，已成為威脅全球公共衛(wèi)生的"隱形瘟疫"，受到各國重視。而CRE的持續(xù)擴(kuò)散，尤其是MBL菌株的高占比，進(jìn)一步加劇了耐藥危機(jī)的嚴(yán)峻性。如果抗菌藥物耐藥性持續(xù)上升，即使輕微感染也可能會(huì)危及患者生命，嚴(yán)重感染則可能會(huì)無法治療，許多常規(guī)醫(yī)療操作可能會(huì)因風(fēng)險(xiǎn)過高而無法實(shí)施，威脅患者生命安全。

高博上海閘新中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/上海力泉醫(yī)院主任醫(yī)師朱駿教授表示："由于革蘭氏陰性菌對(duì)抗生素具有很強(qiáng)的耐藥性，它們已成為全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。在2024年，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的細(xì)菌重點(diǎn)病原體清單中，CRE被認(rèn)為是對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成最嚴(yán)重威脅的抗生素耐藥的細(xì)菌病原體之一，列入關(guān)鍵優(yōu)先級(jí)名單^[11]。為應(yīng)對(duì)這一'超級(jí)細(xì)菌'帶來的臨床挑戰(zhàn)，亟需針對(duì)性的藥物。"

氨曲南和阿維巴坦的組合，可以覆蓋CRE的ABCD全酶型。氨曲南與青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合后，可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞裂解和死亡。氨曲南對(duì)Ambler B類酶（金屬β-內(nèi)酰胺酶）穩(wěn)定。阿維巴坦是非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與相應(yīng)的水解酶形成共價(jià)結(jié)合物后起作用。阿維巴坦可抑制Ambler A類和C類β-內(nèi)酰胺酶以及某些D類β-內(nèi)酰胺酶，包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）和OXA-48碳青霉烯酶以及AmpC酶，阿維巴坦不會(huì)抑制B類酶，并且不能抑制許多D類酶^[12]。

精準(zhǔn)治療，突破耐藥困境

"思福諾®是全球首個(gè)能夠覆蓋CRE全酶型的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。通過固定復(fù)方設(shè)計(jì)，思福諾®不僅能夠覆蓋KPC和OXA-48碳青霉烯酶，還有效針對(duì)產(chǎn)MBL細(xì)菌，在改善患者治療結(jié)局的同時(shí)降低耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。思福諾®的上市為臨床提供了全新的治療武器，有助于遏制這類超級(jí)細(xì)菌的進(jìn)一步擴(kuò)散。"朱駿教授表示。

"新型抗菌藥物的臨床可及，可以延緩耐藥性的產(chǎn)生并最大化患者獲益。"毛青教授強(qiáng)調(diào)，"對(duì)于耐藥菌高流行區(qū)域及高?；颊咄ㄟ^同步進(jìn)行藥敏與酶型鑒定，可以加速CRE診斷，準(zhǔn)確識(shí)別病原體和耐藥機(jī)制的基礎(chǔ)上，早期精準(zhǔn)抗菌治療是降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的有效干預(yù)措施，改善CRE感染患者預(yù)后。"

思福諾®于2025年6月獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，用于治療由革蘭陰性菌引起的治療藥物選擇有限或無替代治療的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI），醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）。兩項(xiàng)國際多中心III期臨床試驗(yàn)REVISIT和ASSEMBLE用于支持思福諾®獲批，試驗(yàn)評(píng)估了思福諾®在治療因革蘭陰性菌（包括產(chǎn)MBL的多重耐藥菌）引起的嚴(yán)重感染中的療效、安全性和耐受性。在治療多重耐藥革蘭陰性菌（包括產(chǎn)MBL菌）引起的cIAI和HAP/VAP中，REVISIT試驗(yàn)組微生物應(yīng)答率76%^[13]。ASSEMBLE研究表明，氨曲南/阿維巴坦±甲硝唑治療產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌感染的cIAI、HAP/VAP、復(fù)雜尿路感染（cUITI）或血流感染（BSI）患者，治愈訪視（TOC）時(shí)的臨床治愈率為41.7%，高于對(duì)照組接受最佳可用治療（BAT）治療的患者（臨床治愈率0%），28天全因死亡率明顯低于BAT治療組（8.3% vs. 33.3%）^[14]。國內(nèi)外多個(gè)權(quán)威指南一致推薦氨曲南/阿維巴坦用于產(chǎn)MBL的CRE感染患者的治療^{[15],[16],[17],[18],[19]}。

目前思福諾®在北京、杭州、濟(jì)南、長(zhǎng)沙、成都等全國多地陸續(xù)上市，正加速惠及更多患者，滿足臨床治療的迫切需求。

關(guān)于思福諾®（氨曲南/阿維巴坦）

思福諾®適用于治療18歲及以上患者治療藥物選擇有限或無替代治療的下列感染：

1. 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）
   本品適用于與甲硝唑聯(lián)合治療由下列敏感革蘭陰性菌引起的治療藥物選擇有限或無替代治療的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、陰溝腸桿菌復(fù)合群、弗勞地枸櫞酸桿菌復(fù)合群、粘質(zhì)沙雷菌和奇異變形桿菌。
2. 醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）
   本品適用于由下列敏感革蘭陰性菌引起的治療藥物選擇有限或無替代治療的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌復(fù)合群、大腸埃希菌、粘質(zhì)沙雷菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌、奇異變形桿菌、摩氏摩根菌。

這些具有多重耐藥性的革蘭陰性菌已被世界衛(wèi)生組織列為重點(diǎn)優(yōu)先病原體，包括耐碳青霉烯腸桿菌目細(xì)菌（包括產(chǎn)MBL-CRE）和嗜麥芽窄食單胞菌^[20],[21]。